COVID-19後の慢性疼痛は末梢神経で起こるのか：SARS-CoV-2 Nタンパク質とNav1.7の臨床的意味

Akihiro Ando
3 日前
読了時間: 8分

はじめに

　COVID-19後に口や顔の痛み、神経痛、灼熱感、原因不明の持続痛が続く場合、その背景には末梢神経の過敏化や神経障害性疼痛が関与している可能性があります。本記事では、SARS-CoV-2 Nタンパク質とNav1.7に関する基礎研究をもとに、COVID-19後の慢性疼痛を臨床的にどう理解するかを考えます。

Opening Summary（導入・結論先出し）

　COVID-19後に、頭痛、筋痛、神経痛、口腔顔面痛などの痛みが長期化する患者がいる。本研究は、SARS-CoV-2のNタンパク質が末梢感覚神経のNav1.7チャネルに作用し、病的疼痛を増悪・遷延させる可能性を検討した基礎研究である。結論として、Nタンパク質はNav1.7の発現量を増やすのではなく、チャネルの不活性化を遅らせることで神経興奮性を高める可能性が示された。これは、COVID-19後の持続痛や神経障害性疼痛を考えるうえで、末梢侵害受容器レベルの機序を示唆する重要な知見である。

Video Section

詳しい解説は以下の動画をご覧ください。

https://www.youtube.com/watch?v=_gyi_MtH-Bs

研究の概要

研究デザイン
SARS-CoV-2 Nタンパク質を発現させた動物モデル、後根神経節ニューロン、電気生理学的解析を用いた基礎研究である。
対象
マウスの後根神経節ニューロン、カニクイザルの後根神経節ニューロン、ヒト後根神経節ニューロンを対象としている。
介入／評価方法
アデノ随伴ウイルスベクターを用いてSARS-CoV-2 Nタンパク質を神経細胞に発現させ、機械刺激、熱刺激、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、化学療法誘発性疼痛、骨癌性疼痛を評価した。
評価項目
疼痛行動、Nav1.7との相互作用、Nav1.7電流、チャネルの活性化・不活性化、神経細胞の興奮性が評価された。

主な結果

主な結果
SARS-CoV-2 Nタンパク質は、骨癌性疼痛、化学療法誘発性末梢神経障害、神経損傷性疼痛、炎症性疼痛を増悪させ、急性炎症性疼痛の慢性化を促進した。
ポジティブな所見
Nタンパク質はNav1.7と相互作用し、Nav1.7電流を増加させた。作用機序はNav1.7の発現量や膜移行の増加ではなく、不活性化の遅延であった。
否定的／一貫しない所見
Nタンパク質は基礎的な機械刺激や軽度の熱刺激には大きな影響を示さず、主に強い侵害性熱刺激や病的疼痛条件で影響が明確であった。また、骨癌性疼痛における増悪がNav1.7のみで説明できるかは不明であり、TRPチャネルなど他の経路の関与も示唆される。

臨床的解釈

　本研究の臨床的意義は、COVID-19後の痛みを単なる炎症後症状や心理社会的反応としてだけではなく、末梢神経の興奮性変化として理解する視点を与える点にある。

　Nav1.7は侵害受容ニューロンにおける活動電位発生に深く関与するナトリウムチャネルである。本研究では、SARS-CoV-2 Nタンパク質がNav1.7の量を増やすのではなく、チャネルの閉じ方を変えることで電流を増加させた。これは臨床的には、神経が「過剰に反応しやすい状態」になることを意味する。結果として、通常であれば回復に向かう炎症や神経障害の痛みが、過敏性を保ったまま遷延する可能性がある。

　特に重要なのは、Nタンパク質単独では正常な触覚や軽度刺激への反応を大きく変えなかった点である。これは、COVID-19後の患者すべてに疼痛が生じるわけではないことと整合的である。すでに末梢神経障害、炎症、癌性疼痛、化学療法後神経障害などの「痛みの土台」がある場合に、ウイルス関連因子が疼痛を増幅する修飾因子として働く可能性がある。

　口腔顔面痛の診療では、この視点は重要である。抜歯後疼痛、三叉神経障害性疼痛、持続性特発性歯痛、灼熱感を伴う口腔痛、顎顔面領域の非歯原性疼痛では、明らかな歯科的原因が見つからないにもかかわらず痛みが続くことがある。COVID-19感染後に症状が出現または増悪した場合、歯や顎関節だけでなく、末梢神経の過敏化や神経障害性疼痛の可能性を評価する必要がある。

　一方で、この研究結果をそのままヒト臨床に適用することはできない。研究は主に動物モデルとNタンパク質の実験的発現系に基づく。実際のSARS-CoV-2感染で、どの程度のNタンパク質がヒト後根神経節や三叉神経節に到達し、どれくらい持続するかは十分に確定していない。著者らも、AAVを用いた持続発現モデルは実際の感染過程を完全には再現しないと述べている。

　したがって、本研究は「COVID-19後の痛みはすべてNタンパク質が原因である」と示したものではない。むしろ、SARS-CoV-2関連因子が末梢侵害受容器の興奮性を高め、既存の病的疼痛を増悪・慢性化させうるという機序仮説を支持する研究と解釈すべきである。

　適応が考えられるのは、COVID-19後に発症または増悪した神経障害性疼痛、灼熱痛、アロディニア、痛覚過敏、原因不明の口腔顔面痛である。特に、画像検査や歯科処置で説明できない痛み、通常の歯科治療に反応しない痛み、時間経過とともに痛みの範囲や性質が変化する症例では、神経障害性疼痛としての再評価が必要である。

　一方、明らかな急性歯髄炎、根尖性歯周炎、歯周膿瘍、顎関節の構造的障害など、局所病変で痛みが十分に説明できる症例では、まず標準的な歯科・口腔外科診療が優先される。COVID-19歴だけを根拠に非歯原性疼痛と判断することは避けるべきである。

臨床での実践的な使い方

　COVID-19後に長引く口腔顔面痛を診る際には、発症時期、感染歴、痛みの性質、感覚異常の有無を丁寧に確認する必要がある。灼熱感、電撃痛、しびれ、触刺激で誘発される痛み、温熱刺激への過敏性がある場合は、神経障害性疼痛を疑うべきである。

　本研究の知見は、治療選択において「局所の炎症を取れば痛みが完全に消える」と過度に期待しないことの重要性を示している。神経過敏化が関与する痛みでは、歯科処置の追加が必ずしも有効ではなく、むしろ不要な侵襲が痛みを複雑化させる可能性がある。

　治療上は、原因疾患の除外を行ったうえで、神経障害性疼痛に準じた薬物療法、行動医学的介入、睡眠やストレスの評価、疼痛教育を組み合わせる必要がある。Nav1.7は将来的な治療標的として重要であるが、現時点で本研究だけを根拠に特定のNav1.7標的治療を日常診療に直接導入する段階ではない。

　COVID-19後の痛みは、感染症、免疫、末梢神経、心理社会的要因が重なる多因子性の病態である。したがって、歯科、口腔顔面痛専門外来、神経内科、疼痛科、心療内科などとの連携が重要である。

限界と注意点

　本研究の最大の限界は、SARS-CoV-2の自然感染モデルではなく、AAVを用いてNタンパク質を発現させた実験系である点である。実際の感染におけるNタンパク質の発現量、持続期間、神経組織内での分布は異なる可能性がある。

　また、ヒト後根神経節を用いた検討は翻訳可能性を高める重要な所見である一方、サンプル数が限られ、記述的な解析が中心である。著者らも、サルおよびヒトDRGでの検討は小規模であることを限界としている。

　さらに、疼痛は末梢神経だけで成立するものではない。中枢性感作、免疫反応、自律神経、睡眠障害、不安、抑うつ、社会的ストレスも痛みの慢性化に関与する。本研究は末梢神経機序を示す重要な研究であるが、臨床の疼痛評価では多面的な診断が必要である。

まとめ（Key Takeaways）

SARS-CoV-2 Nタンパク質は、Nav1.7と相互作用し、末梢感覚神経の興奮性を高める可能性がある。
主な作用はNav1.7の発現増加ではなく、不活性化の遅延によるチャネル機能変化である。
Nタンパク質は、病的疼痛を増悪し、急性炎症性疼痛の慢性化を促進する可能性が示された。
COVID-19後の口腔顔面痛では、非歯原性疼痛や神経障害性疼痛の評価が重要である。
ただし、動物モデル中心の研究であり、ヒト臨床への適用には慎重な解釈が必要である。

Clinical Pearl

COVID-19後に長引く口腔顔面痛では、「歯の異常がない痛み」を心理的要因だけで説明せず、末梢神経の過敏化と神経障害性疼痛の可能性を評価することが重要である。

メッセージ

■ 患者向け

　COVID-19後から口や顔の痛みが続いている、歯科治療を受けても痛みが改善しない、検査では異常がないと言われたが痛みが続く場合、非歯原性疼痛や神経障害性疼痛が関与している可能性がある。

　長期間原因不明の口腔顔面痛が続く場合や、一般的な歯科治療で改善しないケースでは、口腔顔面痛を専門的に評価できる医療機関での相談が望ましい。痛みの原因を歯だけに限定せず、神経、筋、顎関節、全身状態を含めて評価することが重要である。

■ 医療従事者向け

　COVID-19後に発症・増悪した口腔顔面痛では、非歯原性疼痛、三叉神経領域の神経障害性疼痛、末梢感作の関与を鑑別に含める必要がある。歯原性疼痛を説明する所見が乏しいにもかかわらず、抜髄、再根管治療、抜歯を繰り返すことは避けるべきである。

　灼熱痛、電撃痛、アロディニア、感覚鈍麻、痛覚過敏、通常治療への反応不良がある場合は、口腔顔面痛専門外来、疼痛専門医、神経内科への紹介を検討する適応である。

English Summary

This article reviews a 2025 study in PAIN examining whether the SARS-CoV-2 nucleocapsid protein can directly modulate pain signaling. The study found that the N protein interacts with Nav1.7 in dorsal root ganglion neurons and increases Nav1.7 currents by delaying channel inactivation rather than increasing channel expression or membrane trafficking. In animal models, the N protein exacerbated pathological pain, including bone cancer pain, chemotherapy-induced neuropathy, nerve injury pain, and inflammatory pain. It also prolonged pain duration and promoted the transition from acute inflammatory pain to a more persistent state.

Clinically, these findings suggest that post-COVID persistent pain may involve peripheral nociceptor sensitization, not only systemic inflammation or psychosocial factors. For orofacial pain clinicians, COVID-19 history may be relevant when evaluating unexplained neuropathic-like facial or oral pain. Referral should be considered when pain persists despite appropriate dental care, especially when symptoms suggest non-odontogenic or neuropathic pain.

Source

Liu JK et al. SARS-CoV-2 N protein interacts with Na v 1.7 to promote pathological pain. Pain. 2025 Nov 1;166(11):e635-e651. PMID: 40488276. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40488276/

本記事は、SARS-CoV-2 Nタンパク質とNav1.7に関する一つの基礎研究を紹介するものであり、COVID-19後の痛みの原因をすべて説明するものではありません。実際の痛みには、歯科的疾患、神経障害、炎症、中枢性感作、睡眠、心理社会的要因などが複合的に関与します。症状が続く場合や、歯科的原因が明確でない痛み、灼熱痛、しびれ、アロディニアなどがある場合は、個別の診察と専門的評価が必要です。