慢性重複痛（Chronic Overlapping Pain Conditions）は別の痛みなのか？― DCC・軸索形成（axonogenesis）と中枢神経ネットワークから見る新しい病態理解

はじめに

　慢性重複痛（COPC: Chronic Overlapping Pain Conditions）は、顎関節症や口腔顔面痛だけでなく、頭痛、頸部痛、腰痛、疲労感など複数症状を伴うことが少なくない。本記事では、DCC遺伝子や軸索形成（axonogenesis）との関連を示した最新GWAS研究をもとに、「なぜ痛みが全身化・持続化するのか」を解説する。

Opening Summary（導入・結論先出し）

　慢性疼痛患者の中には、顎関節痛だけでなく、頭痛、頸部痛、腰痛、腹痛など複数部位の疼痛を併発する患者が少なくない。本研究は、そのような「慢性重複痛（COPC: Chronic Overlapping Pain Conditions）」が、単なる“症状数の増加”ではなく、遺伝学的に異なる疼痛表現型である可能性を検討した大規模ゲノム研究である。結果として、単一部位疼痛と比較して、多部位慢性疼痛では遺伝的寄与が大きく、特にDCC遺伝子を中心とした軸索形成（axonogenesis）関連経路と中枢神経系との関連が強く示された。さらに、辺縁系と前頭前野を結ぶ白質線維束であるuncinate fasciculusの微細構造変化も確認され、慢性重複痛における corticolimbic network vulnerability の関与が示唆された。これらの知見は、口腔顔面痛や顎関節症を「局所疾患」だけで説明できない患者群の理解に重要な示唆を与える。

Video Section

詳しい解説は以下の動画をご覧ください。

https://youtu.be/vBeg6oCMTKE

研究の概要

• 研究デザイン UK Biobankを用いた大規模Genome-Wide Association Study（GWAS）およびノルウェーHUNT cohortによる再現性検証研究

  
  

• 対象 UK Biobank 約34万人を解析 単一部位慢性疼痛群：約9.4万人 多部位慢性疼痛群：約8.3万人

  
  

• 介入／評価方法 慢性疼痛部位数に基づき、単一部位疼痛と多部位疼痛を比較 SNP解析、遺伝率解析、組織特異的解析、経路解析、脳画像解析を実施

  
  

• 評価項目

  • 遺伝率（heritability）

  • 関連遺伝子

  • 生物学的経路

  • 中枢神経組織との関連

  • 白質線維構造との関連

    
    

主な結果

• 慢性疼痛患者の約1/3が多部位疼痛を呈していた

• 多部位疼痛群では以下が多かった

  • 女性

  • BMI高値

  • 併存疾患

  • 鎮痛薬使用

  • 抑うつ症状

  • 神経症傾向

• 単一部位疼痛ではGWAS有意座位を認めなかった

• 多部位疼痛では896 SNPs・23 lociを同定

• 遺伝率

  • 単一部位疼痛：約7%

  • 多部位疼痛：約19%

• 主要関連遺伝子

  • DCC

  • SDK1 いずれも神経結合・軸索形成に関連

• 多部位疼痛では中枢神経系（CNS）特異的な組織 enrichment を認めた

• pathway解析では axonogenesis / axon development が強く関連

• HUNT cohortでもDCC locusが最も強固に再現された

• DCC発現は海馬・基底核など辺縁系で高かった

• 多部位疼痛群ではuncinate fasciculusのorientation dispersion上昇を認め、白質構造の組織化低下が示唆された

  
  

臨床的解釈

　本研究の最も重要な点は、「慢性重複痛は単なる重症例ではなく、部分的に異なる生物学的状態である可能性」を示したことである。

　従来、顎関節症、筋・筋膜性疼痛、頭痛、線維筋痛症、過敏性腸症候群などが重複する患者は、「症状が多い患者」「心理的要因が強い患者」として理解されることが少なくなかった。しかし本研究では、多部位疼痛群においてのみ明確な遺伝学的シグナルが検出され、しかもその中心が中枢神経系、とくに神経発達・軸索形成関連経路に集中していた。

　特に注目すべきはDCC（Deleted in Colorectal Carcinoma）である。DCCはnetrin-1 receptorとして軸索誘導に関与し、神経回路形成に重要な役割を果たす。つまり、本研究は「慢性重複痛患者の一部では、疼痛制御ネットワークそのものの形成・接続性に脆弱性が存在する可能性」を示唆している。

　さらに興味深いのは、DCC発現が海馬や基底核などの辺縁系に強く、uncinate fasciculusとの関連も示された点である。uncinate fasciculusは前頭前野と扁桃体・海馬を結ぶ corticolimbic tract であり、情動調節、脅威評価、salience processing、痛みの意味づけに深く関与する。

これは臨床的には非常に重要である。

　例えば、以下のような患者像である。

• 顎関節痛に加えて頭痛・頸部痛・腰痛を有する

• 疲労感や睡眠障害を伴う

• 感覚過敏を訴える

• 症状が解剖学的説明を超えて広がる

• 局所治療のみでは改善が乏しい

  
  

　このような患者では、単一の末梢組織障害だけではなく、「痛みネットワーク全体の脆弱性」を考慮する必要がある可能性がある。

　一方で、本研究は「末梢入力が無関係」と述べているわけではない。顎関節、咀嚼筋、末梢神経からの侵害入力は依然として重要である。ただし、一部患者ではそれらの入力が、中枢側の高感受性ネットワークにより増幅・持続化されやすい可能性がある。

　また、抑うつを補正後もDCCおよびaxonogenesis pathwayの有意性が維持されたことは重要である。つまり、多部位疼痛を単純に「うつによる身体症状」と還元する解釈では不十分であることを示唆している。

臨床での実践的な使い方

　本研究は直ちに新規治療法を提示するものではない。しかし、診療モデルには大きな影響を与える。

　特に以下のような場面では、慢性重複痛という視点が有用である。

• TMDに加えて全身疼痛を伴う患者

• 歯科治療を繰り返しても改善しない顔面痛

• 疼痛部位が時間とともに拡大する症例

• 睡眠障害・疲労・気分症状を伴う患者

• 感覚過敏や音・光過敏を伴う患者

  
  

　このような症例では、局所治療単独よりも、

• pain neuroscience education

• 睡眠介入

• 身体活動改善

• 中枢性感作へのアプローチ

• 心理社会的介入

• 多職種連携

を含めた包括的疼痛管理の必要性が高い可能性がある。

　また、「画像異常が少ない」「局所所見が軽度」であっても、症状を過小評価すべきではない。中枢神経ネットワーク由来の疼痛脆弱性は、通常の歯科画像では可視化されないためである。

限界と注意点

• 多部位疼痛はCOPCのproxyであり、正式診断ではない

• 疼痛強度データが存在しないため、「別の病態」ではなく単に“痛みが強い群”を見ている可能性は残る

• 主にEuropean ancestry集団であり、一般化には限界がある

• 脳画像解析は関連性を示すものであり、因果関係を証明するものではない

• DCCやaxonogenesisは重要シグナルであるが、単独で慢性重複痛を説明できるわけではない

  
  

まとめ（Key Takeaways）

• 慢性重複痛は単なる「症状数の多さ」ではなく、異なる生物学的背景を持つ可能性がある

• 多部位疼痛では単一部位疼痛より遺伝的寄与が大きかった

• DCCとaxonogenesis pathwayが重要なシグナルとして同定された

• 中枢神経系、とくに corticolimbic circuitry の関与が示唆された

• 顎関節症や口腔顔面痛でも、全身症状を伴う患者では中枢側脆弱性を考慮する必要がある

  
  

Clinical Pearl

　慢性重複痛患者では、「どこが痛いか」だけでなく、「なぜ痛みネットワークが持続化しやすいのか」という視点が重要である。

メッセージ

■ 患者向け

　長期間続く顎の痛みや顔面痛に加えて、頭痛、首肩こり、腰痛、疲労感、睡眠障害などが重なっている場合、単一の歯や顎だけでは説明できない疼痛メカニズムが関与している可能性がある。一般的な歯科治療で改善しない場合には、口腔顔面痛や慢性疼痛を専門とする医療機関への相談を検討していただきたい。

■ 医療従事者向け

　非歯原性疼痛や難治性TMD症例において、多部位疼痛、睡眠障害、感覚過敏、気分症状を伴う場合には、慢性重複痛（COPC）や中枢性感作、神経障害性疼痛の可能性を考慮する必要がある。局所治療への反応が乏しい症例では、口腔顔面痛専門医や疼痛診療科への紹介が有用となる場合がある。

English Summary

This genome-wide association study investigated whether chronic overlapping pain conditions (COPCs) represent a biologically distinct pain phenotype rather than simply a greater burden of symptoms. Using the UK Biobank and replication in the Norwegian HUNT cohort, the authors compared chronic single-site pain with chronic multisite pain. Multisite pain showed substantially higher heritability and revealed 23 genome-wide significant loci, whereas single-site pain showed no genome-wide significant loci. The strongest signals involved genes related to neuronal connectivity and axonogenesis, particularly the netrin receptor gene DCC. Tissue enrichment analyses demonstrated strong central nervous system involvement, and imaging analyses linked DCC-related polygenic risk to altered uncinate fasciculus microstructure within corticolimbic circuits. These findings support the concept that some patients with overlapping pain syndromes may have a distinct neurobiological vulnerability involving brain network organization and central pain regulation. Clinically, this may help explain why some patients with temporomandibular disorders or orofacial pain also develop widespread pain, fatigue, sleep disturbance, and sensory hypersensitivity. Referral to clinicians experienced in centralized pain and orofacial pain may be appropriate when localized treatments alone are insufficient.

Source

Khoury S, Parisien M, Thompson SJ, Vachon-Presseau E, Roy M, Martinsen AE, Winsvold BS; HUNT All-In Pain; Mundal IP, Zwart JA, Kania A, Mogil JS, Diatchenko L. Genome-wide analysis identifies impaired axonogenesis in chronic overlapping pain conditions. Brain. 2022 Apr 29;145(3):1111-1123. PMID: 34788396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34788396/

本記事は一つの研究論文をもとに慢性重複痛（COPC）の病態理解を解説したものであり、すべての患者に同じ機序が当てはまることを示すものではありません。慢性疼痛の診断・治療には個別の臨床評価が必要であり、特に非歯原性疼痛や中枢性感作が疑われる場合には、口腔顔面痛や慢性疼痛を専門とする医療機関での評価が重要となります。