エンパグリフロジンは口腔灼熱症候群の原因となり得るか―薬剤性の口腔灼熱症状を見逃さないための臨床的視点
はじめに
口や舌のヒリヒリ感、灼けるような痛みが続く「口腔灼熱症状」では、口腔灼熱症候群だけでなく、服用薬に関連した二次性の症状も鑑別する必要があります。
Opening Summary（導入・結論先出し）
口腔内に明らかな病変がないにもかかわらず、舌や口唇、歯肉、頬粘膜に持続的な灼熱感を訴える場合、口腔灼熱症候群（Burning Mouth Syndrome：BMS）が鑑別に挙がる。しかし、特発性BMSは除外診断であり、局所疾患、全身疾患、栄養障害、薬剤性要因を十分に検討する必要がある。
今回の症例報告では、エンパグリフロジン開始後に口腔灼熱症状が出現し、一般的なBMS治療では改善せず、同薬の中止後に症状が消失した80歳女性が報告された。単一症例であるため因果関係は確定できないものの、難治性の口腔灼熱症状では服薬開始時期を含む薬剤レビューが重要であることを示している。
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研究の概要
研究デザイン
単一症例報告
対象
2型糖尿病、慢性腎臓病、心不全、高血圧、心房細動などの複数の基礎疾患を有する80歳女性
介入／評価方法
口腔内診査、病歴聴取、血液検査、服薬歴の確認を行い、局所的・全身的原因を評価した。治療として口腔内局所クロナゼパム、ガバペンチンを使用した後、エンパグリフロジンを中止した。
評価項目
口腔灼熱感の部位、日内変動、随伴症状、日常生活への影響、視覚的評価尺度による疼痛強度、および薬剤中止後の症状推移
主な結果
主な結果
エンパグリフロジン開始後に、舌、口唇、上下歯肉、頬粘膜の持続的な灼熱感が出現した。症状は時間の経過とともに増悪し、食事や会話に支障を来していた。
ポジティブな所見
エンパグリフロジン中止後、灼熱感は明らかに軽減した。視覚的評価尺度は中止前の7〜8から2まで低下し、3か月後には1、6か月後には0となった。
否定的／一貫しない所見
口腔粘膜に潰瘍、びらん、発赤、カンジダ症などの明らかな病変は認められなかった。口腔乾燥や顕著な味覚異常もなく、血液検査でも症状を説明する明確な異常は示されなかった。局所クロナゼパムおよびガバペンチンでは改善を認めなかった。
臨床的解釈
この結果は臨床的に何を意味するのか
本症例の最も重要な示唆は、エンパグリフロジンが一般的に口腔灼熱症状を引き起こすということではない。難治性の口腔灼熱症状を評価する際に、服薬歴と症状発現時期の関係を系統的に確認すべきという点にある。
特発性BMSは、臨床的に明らかな原因病変がなく、局所的および全身的な原因を除外した後に診断される。したがって、新規薬剤の開始後に症状が出現している場合、その時点で直ちに特発性BMSと診断することは適切ではない。
本症例では、糖尿病が既往として存在していたが、糖尿病の発症時期と口腔症状の出現時期は一致していなかった。一方、エンパグリフロジン開始後に症状が出現し、薬剤中止後に改善したという時間的関連性が認められた。この経過は薬剤関連性を示唆するが、再投与による再現性確認は行われておらず、因果関係を証明するものではない。
したがって、本症例を厳密に解釈するならば、「エンパグリフロジン誘発性BMSが確定した」とするより、「エンパグリフロジンに関連した二次性口腔灼熱症状が疑われた」と表現する方が妥当である。
なぜ結果が一貫しない可能性があるのか
口腔灼熱症状は単一の病態ではなく、末梢神経障害、中枢性感作、唾液機能、ホルモン要因、心理社会的要因、局所刺激、全身疾患などが複合して生じる可能性がある。そのため、同一薬剤を使用していても症状が出現する患者と出現しない患者が存在し得る。
また、高齢者や糖尿病患者では、複数の基礎疾患と多剤併用が重なりやすい。個々の薬剤作用だけでなく、薬剤間相互作用、腎機能低下による薬物動態の変化、脱水傾向、粘膜の脆弱性などが症状発現に影響する可能性がある。
著者らは、エンパグリフロジンが唾液や歯肉溝滲出液中の糖環境を変化させ、口腔内細菌叢や粘膜感受性に影響する可能性を仮説として提示している。しかし、この機序は本症例で実証されておらず、推測の域を出ない。
さらに、症例報告では自然軽快、未測定の交絡因子、他の併用薬の影響を完全に排除できない。薬剤中止後の改善は重要な所見であるが、それだけで特異的な因果関係が成立するわけではない。
どのような患者に適応があるか
薬剤性口腔灼熱症状の評価を積極的に行うべきなのは、以下のような患者である。
新規薬剤の開始後、数週から数か月以内に口腔灼熱感が出現した患者
高齢で多剤併用中の患者
糖尿病、慢性腎臓病、心不全などに対して複数の薬剤を使用している患者
口腔粘膜に明らかな病変がない患者
栄養障害、感染症、口腔乾燥、機械的刺激などを評価しても原因が明らかでない患者
クロナゼパムやガバペンチンなどの対症療法に反応しない患者
症状の出現時期と薬剤変更時期が明確に一致する患者
これらの患者では、単にBMS治療薬を追加するのではなく、薬剤開始日、増量日、休薬歴、症状の日内変動、併存疾患の変化を時系列で整理することが重要である。
適応が乏しい可能性のあるケース
薬剤性を最優先に疑うべきでないのは、明確な局所病変や他の原因が存在する場合である。
例えば、口腔カンジダ症、扁平苔癬、粘膜炎、義歯による慢性刺激、明らかな口腔乾燥、鉄・ビタミンB12・葉酸・亜鉛欠乏、甲状腺機能異常などが確認された場合には、まずその原因に対する治療が優先される。
また、薬剤開始前から長期間にわたって同じ症状が存在している場合や、薬剤変更と症状変化に時間的関連性がない場合には、当該薬剤を原因とみなす根拠は弱い。
臨床での実践的な使い方
どのような状況で検討するか
難治性の口腔灼熱症状を診察する際には、問診時に必ず服薬歴を確認する。薬剤名だけでなく、開始時期、増量時期、症状出現日、休薬後の変化まで確認する必要がある。
特に、高齢者、糖尿病患者、慢性腎臓病患者、心不全患者では、多剤併用が一般的である。新規薬剤の導入後に症状が出現している場合には、薬剤性有害事象を鑑別に加えるべきである。
どのような期待値で使うべきか
薬剤レビューによって原因薬が明確に同定できるとは限らない。口腔灼熱症状は多因子性であり、複数の要因が重なっている可能性がある。
したがって、服薬歴の確認は診断の一部として位置づけるべきであり、薬剤中止による症状消失を保証するものではない。ただし、症状発現と薬剤開始の時間的関連性が明確な場合には、処方医との相談につながる重要な情報となる。
他の治療との位置づけ
局所クロナゼパム、ガバペンチン、心理的介入などは、特発性BMSに対して検討される治療選択肢である。一方、薬剤性を含む二次性の口腔灼熱症状では、原因への介入が中心となる。
このため、対症療法を開始する前、または治療反応が乏しい時点で、診断の妥当性を再評価する必要がある。治療薬を追加し続けるよりも、原因候補を再検討する方が有益な場合がある。
ただし、エンパグリフロジンには心血管系および腎臓に対する重要な利益がある。歯科医師や口腔内科医が独自に中止を指示すべきではない。薬剤性が疑われる場合には、症状の経過と根拠を記録し、処方医と連携して代替薬、用量調整、継続の可否を検討する必要がある。
限界と注意点
本報告は単一症例であり、エンパグリフロジンと口腔灼熱症状の因果関係を証明するものではない。発生頻度、リスク因子、用量依存性も不明である。
薬剤の再投与による症状再燃の確認は行われていないため、因果関係の強度には限界がある。また、高齢、多剤併用、糖尿病、慢性腎臓病など、複数の交絡因子が存在する。
著者らが提示した口腔内細菌叢変化の仮説も、唾液検査、細菌叢解析、炎症マーカー測定などによって検証されたものではない。
さらに、エンパグリフロジンは心不全、慢性腎臓病、2型糖尿病に対して重要な治療利益を有する。口腔灼熱感があるという理由だけで安易に中止することは、患者の全身的利益を損なう可能性がある。
まとめ（Key Takeaways）
特発性BMSは除外診断であり、薬剤性要因の評価が不可欠である。
エンパグリフロジン開始後に口腔灼熱症状が出現し、中止後に消失した症例が報告された。
単一症例であるため、因果関係や発生頻度は確定していない。
難治例では、症状発現と薬剤開始・増量時期を時系列で確認する必要がある。
薬剤調整は歯科単独で行わず、処方医と連携して検討すべきである。
Clinical Pearl
治療抵抗性の口腔灼熱症状では、治療薬を追加する前に、症状出現直前に追加された薬剤がないかを確認することが重要である。
メッセージ
■ 患者向け
口や舌のヒリヒリ感、灼けるような痛みが長期間続いているにもかかわらず、原因が分からない場合には、歯や粘膜だけでなく、神経、全身疾患、栄養状態、服用薬などを含めた評価が必要である。
一般的な歯科治療、抗真菌薬、うがい薬などで改善しない場合には、歯が原因ではない口腔顔面痛の可能性もある。服用中の薬を自己判断で中止せず、現在の薬剤一覧と症状が始まった時期を整理したうえで、口腔顔面痛や口腔内科を専門とする医療機関への受診を検討してほしい。
■ 医療従事者向け
口腔粘膜に明らかな異常がなく、通常の歯科的介入で改善しない灼熱痛では、非歯原性疼痛を念頭に置く必要がある。
局所疾患、栄養障害、内分泌疾患、感染症を除外したうえで、末梢性または中枢性の神経障害性疼痛、薬剤性口腔灼熱症状の可能性を評価することが重要である。
症状の発現時期と薬剤開始時期が一致する場合、あるいは標準的なBMS治療への反応が乏しい場合には、口腔顔面痛・口腔内科専門医への紹介を検討すべきである。薬剤調整が必要と考えられる場合には、処方医との連携が不可欠である。
English Summary
Burning mouth syndrome is a diagnosis of exclusion characterized by persistent oral burning without clinically evident causative lesions. This case report described an 80-year-old woman who developed burning sensations of the tongue, lips, gingiva, and buccal mucosa after starting empagliflozin. Oral examination and laboratory investigations did not reveal another clear cause, and topical clonazepam and gabapentin were ineffective. Her symptoms improved substantially after empagliflozin was discontinued and resolved during follow-up. Although the temporal relationship suggests a possible drug-related adverse effect, a single case report cannot establish causation or incidence. Medication review should therefore be incorporated into the assessment of persistent oral burning, particularly in older patients receiving multiple drugs. Empagliflozin should not be discontinued by dental clinicians without coordination with the prescribing physician because of its established cardiovascular and renal benefits. Referral to an orofacial pain or oral medicine specialist may be appropriate when symptoms persist despite routine dental care or when non-odontogenic, neuropathic, or medication-related pain is suspected.
Source
Seixas R, Pessegueiro P. Management and Diagnosis of Empagliflozin-Induced Burning Mouth Syndrome: A Case Report. Cureus. 2024 Oct 2;16(10):e70701. PMID: 39493170; PMCID: PMC11529899.
本記事は、エンパグリフロジン開始後に口腔灼熱症状が出現した一症例報告を紹介するものであり、同薬と症状との因果関係や発生頻度を確定するものではありません。同様の機序がすべての患者に当てはまるとは限らず、口腔灼熱感の診断には、口腔粘膜疾患、感染症、栄養障害、全身疾患、口腔乾燥、神経障害性疼痛、薬剤性要因などの個別評価が必要です。服用薬を自己判断で中止せず、症状が続く場合は処方医、歯科医師、口腔内科または口腔顔面痛の専門医にご相談ください。
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